免疫疗法+靶向药物让患者生存期实现突破　

    日前，2016年度美国肿瘤研究协会（AACR）年会在美国新奥尔良举行，两万名肿瘤领域工作者参会，今年大会的主题是“通过肿瘤研究发现治愈方法”。

　　
    专家们总结，肿瘤归根到底是细胞（分裂）周期病，正常细胞分为促G1期→S期→G2期→有丝分裂M期四个时期，最终正常细胞一分为二。这中间每个环节均由原癌基因和抑癌基因的调控，好比汽车的驱动和制动，由于种种内外因导致细胞核中两类基因失去正常平衡，使得细胞周期运转异常，人体产生各种良、恶性病变，即正常基因失去常态产生变异是肿瘤发生的根本原因。

 

　　转变理念寻求策略

 

　　2016·AACR年会除了把“通过肿瘤研究发现治愈方法”作为主题，还将“治愈”作为口号，这反映了现在肿瘤领域专家们持有的乐观态度。

 

　　AACR的CEOFoti教授说，“肿瘤是超过200种疾病的组合，AACR的目标是治愈所有这些肿瘤。”

 

　　TimByers教授等对过去25年间美国肿瘤死亡率下降了50%发表了分析报告，表明经过各界努力已取得回报，使肿瘤不再是“不治之症”，超过半数已可治愈。原因在于近些年来转化医学研究、精准医学、分子靶向医疗以及免疫治疗、基因组学、表观遗传学等已成为当前“制服癌魔”最热门也是最前沿的研究方向，并已开始出现许多突破性的成果和高疗效的新药。

 

　　我国肿瘤治疗取得进展

 

　　天津市人民医院肿瘤科首席专家李维廉教授指出，今年著名学术期刊“CA：ACancerJournalforClinicians”在线发表了我国国家肿瘤中心陈万青、赫捷（通讯作者）教授等中国肿瘤数据分析报告。文章根据国家肿瘤中心肿瘤注册数据库来源于72个地区的以人口为基础的肿瘤数据。

 

　　仅在2015年，我国就有429.2万新发肿瘤病例和281.4万肿瘤死亡病例，肺癌的死亡率排在各种不同肿瘤类型之首，其次是胃癌、食管癌以及肝癌、大肠癌。农村地区居民在不同年龄的肿瘤整体发病率（213.6/10万）和死亡率（149.1/10万）显著高于城市居民的肿瘤整体发病率（191.5/10万）和死亡率（109.5/10万）。

 

　　文章还统计了2000-2011年间我国肿瘤发展的趋向，男性人群中肿瘤的发病率较为稳定，每年约提高0.2%，而在女性人群中的发病率则每年约提高2.2%。

 

　　相比较而言，可喜的是在男性和女性人群中，肿瘤的死亡率自2006年开始都有显著下降，男性肿瘤死亡率逐年下降1.4%，女性肿瘤死亡率逐年下降1.1%。这些都说明我国肿瘤发病率已经接近平台期，有可能在未来开始下降且死亡率已经开始下降。这些都说明过去的工作是有回报的，肿瘤已经开始低头让路。

 

　　免疫治疗逐年兴起

 

　　李维廉教授介绍，癌细胞与正常细胞相比，于遗传性以及表观遗传性上有许多差异，理论上可提供足够抗原给机体免疫系统识别区分，进而引发抗免疫反应，但由于肿瘤患者种种相关的免疫抑制，使得其肿瘤抗原难以产生有效的抗肿瘤免疫反应。在抗肿瘤免疫过程中核心执行者T淋巴细胞首先被其受体（TCR）介导的抗

 

　　原识别信号激活，同时有众多的共刺激信号和共抑制信号参与精细调控T细胞反应的强度和质量。

 

　　健康机体免疫正负调控处于平衡，它们一方面参与维持自身抗原的免疫耐受，避免自身免疫疾病；另一方面避免免疫反应被过度激活损伤自身正常组织。肿瘤细胞在种种内外因素作用影响下可以通过免疫检查点诱导负调控手段，抑制T细胞激活，从而逃避免疫杀伤。

 

　　李维廉教授介绍，免疫治疗是近年来临床肿瘤学最重要的进展，目的在于“唤醒”T淋巴细胞抑制肿瘤生长的功能，通过其阻滞剂解除这类肿瘤诱导的免疫抑制，重新激活免疫系统攻击肿瘤，抑制其生长。

 

　　激活T细胞的双信号理论成热门

 

　　近年来，T淋巴细胞活化成为肿瘤免疫治疗的核心，其中对免疫检查点的阻断是增强T细胞激活的极为有效策略之一，正被全球日益关注。专家们认为T细胞活化需双信号。

 

　　第一信号由抗原递呈细胞（APCs）上的MHC-Ag复合体与TCR特异性结合传递。

 

　　第二信号来自APCs表达的共刺激分子与T细胞表达的相应受体的结合，其中最重要的是T细胞表面的CD28与B7.1（CD80）的结合，若缺第二信号将引起T细胞失活或凋亡，随着免疫分子生物学的进展，发现T细胞表面存在众多的共刺激分子和共抑制分子，共同精准调控T细胞的活化。

 

　　免疫检查点CTLA-4CTLA-4是表达于T细胞表面的重要抑制分子，与CD28同源，其胞内含有1个免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptortyrosinebasedin⁃hibitoymofif,ITIM），与配体B7.1、B7.2结合后ITIM基序能够募集SHP家族磷酸酶，逆转TCR活化导致的信号分子磷酸化，从而抑制T细胞活化。

 

　　PD-L1（程序死亡配体）PD-1受体的配体为B7-同源蛋白1（B7-Homolog1，B7-H1）和B7DC。B7-H1也称程序性死亡蛋白配体-1（programmeddeathproteinli⁃gand-1,PD-L1）。

 

　　PD-1（程序死亡受体）是T细胞表面另一个重要的抑制性受体，与CD28和CTLA-4具有同源性，因最初在凋亡的T细胞淋巴瘤发现并能促进程序性细胞凋亡而得名，并可诱导性地表达于活化T细胞、B细胞、巨噬细胞、DC细胞及单核细胞，在静息的淋巴细胞表面无表达，这些活化的淋巴细胞表面PD-1的表达上调能导致获得性或者固有免疫反应的抑制。

 

　　PD-1胞内叚含有一个ITIM基序和1个免疫受体酪氨酸转换基序（immumoreceptortyrosinebasedswitchmotif.ITSM）。

 

　　针对免疫检查点分子进行阻断是目前肿瘤免疫治疗的有效策略之一，其疗效已逐步被临床研究证实。与其他疗法不同，免疫疗法因其作用机制而能在停止治疗后仍长期维持疗效。将来的研究将主要针对PD-1或PD-L1与化疗或其他疗法的联合治疗疗效评估。PD-L1是肿瘤细胞释放麻痹T淋巴细胞的蛋白质，PD-1则是T细胞表面的受体，如果二者结合则人体免疫系统就会受到攻击，失去理智不能正常工作，而现在的免疫疗法则能“唤醒”T细胞抑制。

 

　　一些初步研究提示，抑制PD-L1蛋白还可能在膀胱癌、肾癌、肝癌以及头颈部肿瘤中发挥疗效，这些发现为晚期肿瘤病人和规范治疗失败的病人提供了新选择。对于用免疫疗法治疗常见血液肿瘤（急性淋巴细胞白血病和弥漫大B细胞淋巴瘤）、胶质母细胞瘤以及致病脑肿瘤的研究中也观察到了一定疗效。

 

　　新药上市延长患者生存期

 

　　从2014年10月至2015年10月，美国FDA批准了十项新的肿瘤治疗方案和一项新的肿瘤预防疫苗。这些新治疗方案包括三个免疫治疗药物（Blinatumomab，Niv⁃olumab和Dinutuximab）和五个靶向治疗药物（Olaparib，Palbociclib，Lenvatinib，Panobinostat和Sonidegib）。新批准的药物和治疗方案拓宽了大部分肿瘤的治疗选择，包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌和皮肤癌，同时也包括少见难治性肿瘤如卵巢癌、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病（ALL）和脑肿瘤。

 

　　从2011年FDA批准的首个PD-L1阻滞剂依匹单抗以来，国内外都在大力研制这样的阻滞剂。李维廉教授说，最近美国FDA又批准了治疗黑色素瘤的PD-L1阻滞剂Nivolumab和Pembrolizumab，这些阻滞剂还都来不及译成大家都能接受的中文名称，但新药的应用使更多患者的生存期进一步延长。

 

　　肺癌患者生存率提高

 

　　肺癌是全球发病率及死亡率最高的肿瘤，目前已明

 

　　确EGFR、KRAS、BRAF、ALK、HER2、PIK3CA、AKT1、MET、MAP2KI、NRAS、ROS-1、HRES、RET等为肺癌驱动基因，且不断有新发现。美国肺癌联盟研究中Ⅲb、Ⅳ期患者检测患者驱动基因后进行靶向治疗期中位生存时间已从以远7.4-8.1个月上升到42个月（5倍多）。

 

　　新药改变“恶黑”以月计算OS

 

　　AACR年会上公布的最新数据表明，接受Nivolum⁃ab单药治疗后，约34%的晚期转移性黑色素瘤患者的总生存期（OS）达到5年以上。这是目前以细胞程序性死亡（PD）信号通路为靶点免疫治疗的最长随访数据。

 

　　美国国家肿瘤研究所SEER数据库的数据显示，2005-2011年被确诊为转移性黑色素患者的5年总生存率仅16.6%。然而在这项研究中，Nivolumab治疗患者的5年总生存率达到34%。负责人Hodi谈到，与以往治疗相比，这是一项巨大的进步。在免疫治疗出现之前，晚期转移性黑色素瘤的治疗依赖于化疗和干扰素，生存期是以月来衡量的。新药OS令人非常鼓舞。某些情况下，影像学仍然可见肿瘤，但并不出现进展，免疫系统使肿瘤处于可控状态，往往没有进一步治疗的必要性。

 

　　纽约纪念斯隆凯特林肿瘤中心研究员JeddWolchok指出，这个新的总生存期数据非常令人鼓舞。两种免疫治疗的生存曲线尾部均从3年开始趋于平缓，但Niv⁃olumab曲线尾部高于Ipilimumab，表明该组患者的生存期更长。如何最合理地应用这些药物仍有很多问题有待探索，另一种PD抑制剂Pembrolizumab也可作为选择。为了合理选择药物从而实现“生存最大化和毒性最小化”的工作正在不断研究中。新的数据持续表明接受免疫治疗的患者可实现长期获益。

 

　　一些肿瘤学家表示，我们对于生存期延长几个月习以为常，但患者目前实现了持续缓解和以年为单位的生存期延长，这是肿瘤治疗的突破。

 

　　免疫治疗“恶黑”令人瞩目

 

　　针对免疫检查点分子进行阻断是目前肿瘤免疫治疗的有效策略之一，其疗效已逐步被临床研究证实，尤其表现在治疗恶性黑色素瘤上。

 

　　自2011年美国FDA批准第一个抗免疫检查点CT⁃LA-4的单克隆抗体——依匹单克隆抗体（Ipilimumab）上市以来，一个又一个具有抗癌里程碑意义新成果相继被载入史册。针对CTLA-4单克隆抗体依匹单抗（Ipilimumab），是首个被美国FDA批准靶向免疫检查点的治疗药物，临床研究结果显示它用于晚期黑色素瘤患者能引发持续的免疫反应，并能有效地延长患者的生存时间。

 

　　在2015年美国ASCO（美国肿瘤临床学会）年会上

 

　　公布一项募集945例初次治疗的黑色素瘤患者入组的CheckMate067临床试验研究的结果，945例患者随机分为三组分别接受Ipilimumab单药治疗，nivolumab单药治疗或Ipilimumab+nivolumab联合治疗，结果缓解率分别为19%、43.7%、57.6%，中位无进展生存率（mPFS）分别为2.9个月、6.9个月和11.5个月。联合组的中位PFS是Ipi⁃limumab单药治疗的近4倍。

 

　　2016年美国肿瘤研究协会（AACR）公布了最近数据表明，既往难治性晚期“恶黑”患者接受Nivo-单抗（Opdivo）单药治疗后，34%患者OS达5年以上，明显优于以前报道的以CTLA-4为靶点免疫治疗药lpi-单抗，其长期缓解率为20%左右。

 

　　基于治疗黑色素瘤的经验，专家认为免疫治疗有望在未来彻底改变恶性肿瘤的治疗模式，免疫与化疗联合是今后重要方向。免疫检查点抑制剂的作用特点往往起效慢，单药有效率仅30%左右，但一旦起效部分患者可获得5年以上的持久缓解，实现长期生存且安全性好。但如何合理选择免疫治疗、联合治疗如何兼顾疗效和安全性等问题仍有待探索。

 

　　尽管传统理论认为，化疗会通过减少淋巴细胞数量或者影响其功能导致免疫抑制，随着深入研究越来越多证据提示经典的化疗药物可通过免疫调节恢复免疫监视并增强对肿瘤免疫反应，它可增加肿瘤细胞的抗原性及免疫源性，增加肿瘤细胞被免疫细胞攻击的敏感性，并能抑制髓系来源的抑制细胞及促进DC细胞功能，现正等待更大规模的临床循证医学研究数据报道。

 

　　李维廉教授表示，免疫检查点是指人体免疫系统中存在着的一些抑制性的信号通路，它通过调节人体外周组织中免疫反应的持续性和强度避免正常人体组织受损伤，并参与对人体自身抗原的耐受（内稳定），利用免疫检查点的抑制性信号通路抑制T细胞活性是肿瘤细胞逃避免疫杀伤的重要机制。这种治疗方式未来有望帮助人类攻克肿瘤。